根据中国古典名著《聊斋志异》改编。秦汉年间，都尉王生（陈坤饰）率王家军在西域苦战，并救回一女子小唯（周迅饰）。王生并没有看到在他到来之前，小唯刚刚吞食完人心以保持人形。九霄美狐小唯对王生一见钟情，跟随他回家后以妹妹自居，眼看王生与佩容（赵薇饰）夫妻情深，暗地里想取代佩容地位成为王生妻子。深爱着小唯且一直为她杀人取心的蜥蜴精小易几度向小唯表白，却被小唯怒吼而走。城里越来越多的人死于心脏被挖，王生誓要查个水落石出，佩容已经觉得小唯异于常人且对丈夫有意。碍于王生对小唯的一片信任，她唯有去寻求当年负气出走的旧情人庞勇（甄子丹饰）帮忙，而降魔者夏冰出于天命亦自告奋勇去除妖。佩容所作一切但求王生安好，王生心痛佩容不相信自己，小唯委曲求全希冀得到爱情，庞勇和夏冰已蓄势待发。

巍巍京城，气势磅礴。时有捕神（成泰燊饰）率领的六扇门，高手云集，作风凌厉，成为朝廷只手遮天的人物。是时京城伪造铜币泛滥，六扇门头号捕快冷血（邓超饰）策划抓捕疑犯，结果在醉月楼与另一组人马大打出手。对方是诸葛正我（黄秋生饰）统领的神侯府，手下更有无情（刘亦菲饰）、铁手（邹兆龙饰）等身怀绝技的高手。捕神对神侯府的目的颇有猜疑，遂假意赶走冷血，令其潜入神侯府调查诸葛之真实目的。在此之后，冷血与无情、铁手以及江湖中人追命（郑中基饰）组成四大名捕，声名显赫，而来自六扇门的姬遥花（江一燕饰）似乎又暗藏不可告人的秘密与阴谋……本片根据温瑞安同名武侠小说改编。

杀害捕神的女杀手在姬摇花（江一燕饰）的协助下，利用易容术从六扇门的大牢中逃脱。宋徽宗（苏有朋饰）为此震怒不已，命令六扇门尽快将其捉拿归案。冷血（邓超饰）无法坐视不管，执意回到六扇门追查真相，在他的眼中摇花的秘密似乎昭然若揭。与此同时，适逢重阳庙会，宋徽宗以体察民情为名执意微服出巡，群臣劝诫无数，眼睁睁看着皇上出宫，最终宋徽宗突然消失，下落不明。在此期间，冷血遇到了此前决然离去的无情（刘亦菲饰），两人的关系跌至冰点。为了找到皇帝的下落，冷血和铁手（邹兆龙饰）、追命（郑中基饰）相继出动，一连串的纷争搏杀再起……本片根据温瑞安同名武侠小说改编。

多事的追命（郑中基饰）、铁手（邹兆龙饰）耍花招，撮合冷血（邓超饰）、无情（刘亦菲饰）这对小情人，神侯府上下正其乐融融，空气却传来浓烈的血腥味道，三里之外的城郊老宅，杀人凶案正在发生！四大名捕前往现场，奋力追凶。六扇门接获消息，捕神（成泰燊饰）也带同姬摇花（江一燕饰）等前来了解案情，双方合并追查，发现此案与六扇门早前追查的几宗灭门案有牵连。悬案未决，六扇门却在碑林发现了捕神的尸体，而此前正是诸葛先生（黄秋生饰）约捕神在碑林见面，一切线索都指向了诸葛先生。为探明真相，诸葛正我回到碑林查看，没想到却碰到了一位绝迹江湖多年的老朋友。双方对峙之时，四大名捕和六扇门也相继赶到，再生枝节。六扇门将诸葛先生和无情收押天牢。四大名捕群龙无首，名存实亡。此时，王爷（李子雄饰）忽访天牢，奉皇上旨意要即刻治无情死罪。铁血大牢之内，一场权力、仇恨、爱情、友情的角力就此展开……