犯人战士尤里•伯伊卡（斯科特阿金斯饰）霸气回归!依然要参加格斗赛!然而这一部里，当他把对手解决掉后，对手意外死亡，这也让他重新审视自己参赛的意义，尤其发现遗孀被幕后黑手控制，他要为她的自由而战!不过这次的对手更难对付了!

人迹罕至的森林中，四个乘舟沿河漂流的年轻人被一名畸形的食人猎手袭击，食人狂用弓箭和陷阱将他们猎杀殆尽，只有一名名叫爱丽丝（JanetMontgomery饰）的姑娘侥幸逃脱。几乎与此同时，西弗吉尼亚州的葛夫顿监狱中，狱警尼特（TomFrederic饰）和搭档接到了一项任务：将墨西哥裔犯人查韦斯（TamerHassan饰）等人转移到另一所监狱。为了防止查韦斯的同伙于路劫车，监狱安排卧底乔装成犯人与查韦斯同行，然而意外还是发生了，囚车在荒凉的山路上被食人狂驾驶的车子撞下悬崖……囚犯们夺走枪支反客为主，尼特因为熟悉地形而担任向导，大难不死的爱丽丝出现在这支混合囚犯与狱警的队伍前面，她带来了食人狂的信息，夜色深锁的密林中，疯狂而又漫长的一夜刚刚才开始……

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

在这部未来惊悚片，世界成为一片冰冻的荒芜之地。残存的人类居住在一列巨型列车上，永无止尽地绕行全球。