巍巍京城，气势磅礴。时有捕神（成泰燊饰）率领的六扇门，高手云集，作风凌厉，成为朝廷只手遮天的人物。是时京城伪造铜币泛滥，六扇门头号捕快冷血（邓超饰）策划抓捕疑犯，结果在醉月楼与另一组人马大打出手。对方是诸葛正我（黄秋生饰）统领的神侯府，手下更有无情（刘亦菲饰）、铁手（邹兆龙饰）等身怀绝技的高手。捕神对神侯府的目的颇有猜疑，遂假意赶走冷血，令其潜入神侯府调查诸葛之真实目的。在此之后，冷血与无情、铁手以及江湖中人追命（郑中基饰）组成四大名捕，声名显赫，而来自六扇门的姬遥花（江一燕饰）似乎又暗藏不可告人的秘密与阴谋……本片根据温瑞安同名武侠小说改编。

多事的追命（郑中基饰）、铁手（邹兆龙饰）耍花招，撮合冷血（邓超饰）、无情（刘亦菲饰）这对小情人，神侯府上下正其乐融融，空气却传来浓烈的血腥味道，三里之外的城郊老宅，杀人凶案正在发生！四大名捕前往现场，奋力追凶。六扇门接获消息，捕神（成泰燊饰）也带同姬摇花（江一燕饰）等前来了解案情，双方合并追查，发现此案与六扇门早前追查的几宗灭门案有牵连。悬案未决，六扇门却在碑林发现了捕神的尸体，而此前正是诸葛先生（黄秋生饰）约捕神在碑林见面，一切线索都指向了诸葛先生。为探明真相，诸葛正我回到碑林查看，没想到却碰到了一位绝迹江湖多年的老朋友。双方对峙之时，四大名捕和六扇门也相继赶到，再生枝节。六扇门将诸葛先生和无情收押天牢。四大名捕群龙无首，名存实亡。此时，王爷（李子雄饰）忽访天牢，奉皇上旨意要即刻治无情死罪。铁血大牢之内，一场权力、仇恨、爱情、友情的角力就此展开……