故事发生在《终结者2》10年之后，终结者又回来了。此时JohnConnor(NickStahl)饰)已经22岁，他的母亲去世后，他过着隐姓埋名的生活，不愿意面对即将到来的命运。但是，命运并不以他的意志为转移，“天网”经历了两个失败之后，派出了更为先进的T-X终结者（KristannaLoken饰）来追杀他，人类也同样送回了T-800改良后的终结者T-850（ArnoldSchwarzenegger饰）保护John。John巧遇了儿时的伙伴，兽医KateBrewster（ClaireDanes饰)，Kate的父亲是美国军方“天网”系统的负责人，她本人也将成为人类叛军的副统领，理所当然成了T-X的打击对象。二人在T-850的保护下，开始了逃亡之路。同时，美国电脑系统病毒入侵，人类束手无策之下准备启用“天网”，一旦“天网”接管美国军方防御系统，人类将首当其冲的被消灭。面对已经发生的未来，JohnConnor和KateBrewster决定奋起反抗，在T-850的帮助下，他们将又一次改变人类的命运。

本片是以美国“911”事件为背景的灾难片，故事重现了当时那场突如其来的灾难。9月11日的一个美妙清晨，消防总署突然警铃大作，接到世贸中心遭到恐怖袭击而倒塌的消息后，消防警员约翰·迈克洛林（尼古拉斯·凯奇NicolasCage饰）和同事们立即整装赶赴现场，摆在他们眼前的是一幅幅惨绝人寰的画面，坍塌的大厦冒着浓烟，受伤的人们在痛苦地呻吟。为了营救被困在世贸中心里面的人，约翰不顾残楼摇摇欲坠的危险，带着队友冲进了大楼中，然而他们还来不及展开动作，就被二次倒塌的残楼压住了。当约翰在碎石中醒过来时，发现昔日并肩作战的同伴全部殉职，只有一位叫威尔·吉米诺（迈克尔·佩纳MichaelPena饰）的警员还幸存着。他们在地狱般的废墟中等待着救援队，面对着渐渐稀少的氧气和随时可能降临的死亡，恐惧、彷徨、伤心、绝望从四面八方缓缓袭来，营救与自救在惊心动魄的24小时内同时展开了……