《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷饰），随后钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……

远程集团董事长江达阳因发现自己癌症晚期决定把遗产留给亏欠多年的女儿，并把这一消息透露给世交刚叔（张绍刚饰），不料竟惹来杀身之祸。父亲的意外离世，对江新（彭高唱饰）的打击很大。为还清与父亲关联的债务，江新变卖了所有财产，仅剩一套她日常居住的别墅。为了维持生计，江新决定将别墅出租。齐圣（宋木子饰）背景离乡为了替父亲还清医疗费，阴差阳错成为职业讨债人，但是为人善良质朴，从不以卑鄙暴力的手段完成工作，而是通过不断讲道理摆事实，灌输心里鸡汤的方式去说服欠债人还钱，不曾想憨厚老实的性格却意外结交了同乡莎姐（于莎莎饰）。齐圣坚持做善事是内心强大的根源，从而接受了一个神秘的任务，找到一份遗嘱。齐圣租下了江新的别墅，江新原本计划离开别墅，不料青梅竹马的初恋情人刚叔的儿子顾胜男（赵诚宇饰）突然回国。自尊心极强的江新怕顾胜男发现自己生活的窘境，决定继续留在别墅里。自此，草根男齐圣与落难江新开始了他们意外同居的生活。

摄影系研究生张潇（高以翔饰）拥有着傲人的196厘米身高，站在人群中总是最为扎眼的那一个。某日，张潇邂逅了名为夏汐泠（王水林饰）的女孩，虽然生来娇小的夏汐泠身高只有156厘米，但张潇还是一眼就认定，夏汐泠是他一直在寻找的模特，一高一矮的两人站在一起，成为了校园里一道独特的风景线。一场意外让夏汐泠对张潇产生了误会，然而，随着时间的推移，夏汐泠发现人高马大外表粗犷的张潇，其实拥有一颗柔软温暖的内心，而张潇亦早就喜欢上了古灵精怪的夏汐泠。经过一番精心策划，张潇鼓起勇气向夏汐泠表白了，可是让他没有想到的是，夏汐泠果断的拒绝了他的追求。

“四戒”原为佛家用语，即酒色财气，该片以恢谐的方式诠释了这四种社会现象。张弘学（冯雷饰）是一个靠煤矿发家的老板。常言道，饱暖思淫欲。这日，他谎称买房携巨款去杭州，找电视台情人何颜非（江易珈饰）幽会。在机场，他搭乘了武青松（蒋可饰）的黑出租，闲聊中武青松得知张弘学身携巨款的秘密。推销保险的王登云（王萌悦饰）也因推销业务结识张弘学，并知道他是个大老板。就这样，两个见财起意的刁钻小人都琢磨着怎样把钱弄到手。而情人何颜非也在他人蛊惑下对张联手行骗，不料反遭误杀。所有的人都为钱陷入了贪婪的迷途不能自拔，而最终的结局始于一场突发的车祸……