马大帅（赵本山饰）是土生土长的马家堡村民，因自作主张把女儿马小翠（孟真饰）许配给村长儿子，遭遇女儿逃婚，只得进城找女儿。马小翠投奔的是在娱乐城当保镖的自家舅舅范德彪（范伟饰），而马大帅进城后却遭遇一系列倒霉事，丢了钱包地址，只得流落街头当街卖艺，又被抓到拘留所。范德彪得知后前来解救马大帅出来，带他回娱乐城，见到已经在歌舞厅打工的马小翠，但马小翠执意不肯回去，马大帅只好留下打工替小翠还彩礼钱，一系列啼笑皆非的故事随着马大帅进城而展开……

学校没了，马大帅（赵本山饰）自然也就没了工作，可是生活仍要继续，为了维持生计，马大帅觅了一份替高层建筑擦玻璃的危险工作，瞒着玉芬（王雅捷饰），做起了“蜘蛛人”，每天将自己的性命悬于那一根细细的钢索之上。与此同时，玉芬亦进入了冷饮厂就职，由此遇见了名为小唐（唐鉴军饰）的男子，哪知道小唐喜欢上了成熟稳重的玉芬，就此惹出了一段令人哭笑不得的荒唐故事。范德彪（范伟饰）这回据说找了一份正经的工作，镜头跟随着他来到一间小诊所，原来他是当上了医托。一场意外中，马大帅在工作中砸碎了玻璃，将老板和老板的小蜜也牵扯了进来。马大帅和范德彪这两个诸事不顺的大老爷们，生动的向我们诠释了什么叫生命在于折腾。

故事开始于二十世纪20年代的陕南地区。胡家村村民因不满官府苛捐杂税、横征暴敛，与官府发生冲突，遭官兵追杀，全村老少被迫逃到豫西山区狗娃山，自立山寨为伙。大家一致推举大黑骡（范明饰）为大当家，女当家被尊称为山寨的“奶奶”（宁静饰）。逃亡途中奶奶捡到一名将要饿死的男孩，为好养活遂起名狗娃（罗晋饰）。数年后狗娃长大成人，时逢当地遭百年不遇的大旱，张家堡农民因交不起地租遭恶霸吃人贼（李耕饰）血洗，奶奶率山寨一干人马驰援张家堡。吃人贼之子李冬青（芦芳生饰）留日归来，继承恶父衣钵，率保安团围剿狗娃山，大当家殒命。狗娃义愤填膺，率众五战五捷，直至抗日战争爆发，和奶奶一起投入到民族解放战争的洪流之中......

玉芬（艾敬饰）的表妹李萍（宁静饰）是一名小学教师，马大帅（赵本山饰）设立的“大帅打工子弟学校”即将面临被拆迁的命运，在自由撰稿人王彬（王平饰）的帮助下，学校总算保住，不仅如此，李萍还跳槽成为了学校中的一名教师。由于王彬的夸大宣传，给外界造成了马大帅的学校免费开放的误解，一时间，学校人满为患，开支也急剧增加。为了维持学校的运作，马大帅几乎倾尽了所有的财力，玉芬和马大帅之间因此产生了矛盾。范德彪（范伟饰）亦在和桂英（高明娥饰）大吵一架后离家出走，来到了马大帅的学校食堂工作。玉芬怀孕了，孩子的父亲是她的前夫牛二，做了流产手术后，是范德彪一直精心的照料着她，为她保守这个秘密，没想到却令偶然目睹此景的马大帅产生了误会。