民国年间的天津卫水患频发，河中怪力乱神之事不绝。河上警察队队长郭得有深得师傅“老河神”的真传，一手点烟辨冤的绝技告慰冤魂无数。漕运商会会长离奇死于河中，郭得友背负嫌疑与会长之子丁卯以及自己的青梅竹马的女友顾影一同查清案件，发觉真凶指向二十年前的一段往事。当时一个叫做“魔古道”的邪教组织肆虐京冀一带，二十年后，郭得友和丁卯再次发现了“魔古道”的踪迹，郭得友丁卯顾影三人为了阻止魔古道的复辟，卷入了一桩桩惊悚离奇的案件之中。

世代研究医术的神木族少年木星尘，救下误闯领地的医药世家之女叶云裳，为逃避皇族内斗而随她一起来到民国乱世，却遇上罕见瘟疫，木星尘凭借青囊术拯救了众生和本族，经历各类诱惑与爱情的考验，最终成为一代医尊，最后他放弃王位，和爱人叶云裳云游人间，济世众生。

故事发生在唐朝末年，心存歹念的朱温兵变造反，企图谋权篡位，并且最终杀死了唐昭宗李晔，成功的取而代之登上了皇帝的宝座。大唐李氏一族遭此重创，和曾经的官府神秘组织“不良人”一起在江湖中销声匿迹，与此同时，神秘的龙泉剑亦下落不明，而龙泉剑中，隐藏着有关国库宝藏的秘密，据传，只有李氏的血脉才能够解开这个谜题。十皇子李星云（郑业成饰）幸运的逃过此劫难，他和师妹陆林轩（李纯饰）一起跟着师父阳叔子过着隐姓埋名的生活。然而，当李星云和陆林轩再度踏入江湖之时，命运的齿轮开始了转动，两人遇见了通文馆少主张子凡（范世錡饰）和侍女姬如雪（蔡文静饰），四人结为挚友，之后均被卷入了各大帮派明争暗斗的漩涡之中。

该剧改编自天下霸唱小说《河神：鬼水怪谈》，讲述了恶水之源爆炸因果未明，津门事变，悬案再起，郭得友、丁卯、顾影、肖兰兰津门天团再次聚首，探寻“九牛二虎一鸡”连环大案背后真相的故事。